Beschleunigte Sehnenheilung

Eine neue Strategie durch Stammzelltherapie

von Dr. rer. nat. Renate Gehwolf, Prof. Dr. rer. n Hans-Christian Bauer, Prof. Dr. med. Herbert Resch

Sehnen und Bänder sind spezielle Gewebe mit außerordentlichen Eigenschaften im Hinblick auf Zug und Elastizität, die durch eine sehr geordnete Kollagenstruktur gebildet werden. Allerdings sind Sehnen zellarm und wenig durchblutet, was bei Verletzungen aller Art zu langwierigen Heilungsprozessen führt. Um diese zu beschleunigen, sind verschiedene Strategien denkbar, unter anderem der Einsatz von körpereigenen mesenchymalen Stammzellen.

Aufbau und Funktion von Sehnen

Große Zugfestigkeit und ein gutes Abpufferungsvermögen gegen Scher-, Rotationsund Kompressionskräfte sind wesentliche Merkmale von Sehnengewebe. Ihre biomechanischen Fähigkeiten verdanken Sehnen ihrer besonderen Struktur und Zusammensetzung. Der hohe Anteil an Kollagen (65 – 80 %) ist charakteristisch für die Sehnenmatrix. Vorwiegend sind es Kollagen Typ I, ein geringer Anteil entfällt auf Kollagen Typ III, V und X sowie Elastin (1 – 2 %) und Komponenten der Grundsubstanz (Glukosaminoglykane, Glykoproteine und Proteoglykane) und anorganische Stoffe (0,2 %). Ihre besondere Stabilität erreichen Sehnen dadurch, dass sich Sehnenfasern nicht nur in paralleler, sondern auch in longitudinaler, transversaler, horizontaler und spiraler Form anordnen können. Der zelluläre Aufbau der Sehnen ist gut charakterisiert: Zu den Matrix synthetisierenden Sehnenzellen zählen sowohl fibroblastenartige Tenozyten (oder Tendozyten) als auch Tenoblasten (oder Tendoblasten), die aufgrund ihrer langen Ausläufer auch als Flügelzellen (Pterygozyten) bezeichnet werden. Beide Zelltypen machen etwa 90 – 95 % der Zellanzahl aus. Daneben gibt es noch Zellen des Blutgefäßsystems, Nervenzellen und Immunzellen.

Die Rolle der Blutversorgung

Im Gegensatz zu Muskeln sind Sehnen sehr schlecht vaskularisiert, was zur geringen Regenerationsfähigkeit der Sehnen nach Trauma oder Entzündung beiträgt. Da die Blutgefäßversorgung nur bis zu den äußeren Schichten der Sekundärbündel reicht, müssen die inneren Sehnenbereiche ausschließlich durch Diffusion mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt werden. Diese sehr schwach vaskularisierten Bereiche sind auch jene, wo es vermehrt zu Degenerationserscheinungen und Rupturen kommt. Durchblutungsstörungen aufgrund einer Sklerosierung der im Peritendineum internum gelegenen Gefäße reduzieren die Nährstoffversorgung der Sehnenzellen und beeinträchtigen deren Metabolismus. Allerdings kommt es in manchen
Fällen von Tendopathien auch zu einer so genannten angiofibroblastischen Antwortdes Sehnengewebes, d.h. einer Erhöhung der Blutgefäßanzahl, vor allem der großen Gefäße. Degenerative Tendopathien und traumatische Sehnenverletzungen Sehnenrupturen sind meistens das Resultat degenerativer Vorschädigungen (Tendopathien), hervorgerufen durch chronische Überlastung und /oder Fehlbelastungen, Durchblutungsstörungen, tendotoxische Medikation u.a.m. Alters- und überlastungsbedingte Abnützungserscheinungen werden oft als mikroskopische Rupturen sichtbar. Diese sind teilweise Ausgangspunkt für eventuelle makroskopische Einrisse. Obwohl oftmals beobachtet wurde, dass degenerative Erkrankungen einer Sehnenruptur vorausgehen, zeigten umfangreiche Studien, dass die degenerative Vorschädigung der Sehne keine Bedingung für eine Ruptur ist. Sehnenrupturen ereignen sich ebenso häufig infolge eines schweren Traumas bei bis dahin intakten Sehnen.

Stammzelltherapie

Die Entwicklung von Stammzelltherapien zur Behandlung von Krankheiten des Stützapparates ist ein stark wachsendes Feld in der orthopädischen Forschung. Obwohl die praktische Anwendung von Stammzellen noch weit davon entfernt ist, die klassische Chirurgie zu ersetzen, könnte sie doch die Behandlungsmöglichkeiten wesentlich erweitern. Wir haben in den vergangenen Jahren zahlreiche Experimente zur Charakterisierung und Funktion von Sehnenzellen, mesenchymalen Stammzellen (MSCs) und Sehnenvorläuferzellen durchgeführt. Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeiten lag auf der molekularen Diagnostik altersspezifischer, degenerativer Veränderungen der Supraspinatus- und Achilles-Sehnen, um die Mechanismen der langsamen Regeneration der alternden Sehne zu verstehen. Mittels quantitativer PCR konnten wir zeigen, dass spezifische Markerproteine (korrespondierend zu Tenozyten, MSCs und Sehnenvorläuferzellen) in jungen und alten Sehnen unterschiedlich stark exprimiert werden (Abb.1). Daraus schließen wir, dass degenerative Veränderungen in Sehnen anhand einzelner kritischer Proteine detektierbar sind. Damit lässt sich auch die Anwesenheit und Menge von MSCs in Sehnen feststellen.

Strategien zur Sehnenregeneration mit MSCs

MSCs wurden ursprünglich aus dem Knochenmark isoliert und sind in ihrer phänotypischen Ausprägung und ihrem Differenzierungspotenzial sehr veränderlich. Sie können zu verschiedenen Geweben im Körper differenzieren wie z. B. Knochen, Sehnen, Bänder, Muskel, Knorpel, Blut und Fettgewebe. MSCs sind im Gegensatz zu embryonalen Stammzellen bereits vorgeprägt und erfahren ihre schlussendliche Differenzierung in der jeweiligen spezifischen Umgebung. Die Verwendung von MSCs birgt ein enormes Potenzial für die Regeneration und Rekonstruktion der Gewebe des muskulo-skeletalen Systems. Ähnlich wie bei Knochenfrakturen ist auch bei Sehnen die Reparatur großer Defekte sehr schwierig. Um die Regenerationsfähigkeit verletzter Sehnen zu erhöhen, können grundsätzlich zwei Methoden gewählt werden: 1) Eine örtliche Verabreichung (Injektion) von MSCs, oder 2) die Herstellung von Biokonstrukten, bestehend aus einem Trägermaterial („scaffold“) und darauf applizierten MSCs, die als Transplantat in die verletzte Sehne eingesetzt werden. Dabei können die MSCs entweder in Kultur vordifferenziert oder frisch isoliert verwendet werden.

Natürliche und synthetische Trägermaterialien

Ziel der Forschung ist es, gut verträgliche Biokonstrukte zu entwickeln. Als biologische Trägermaterialien können unter anderem Kollagene, Hyaluronsäure-Polymere und zellfreie Sehnenmatrix oder Biomembranen verwendet werden. Bei den synthetischen Biomaterialien finden vor allem degradierbare Polyester wie z. B. Polyglykolsäure, Polymilchsäure oder Polyhydroxyfettsäuren Anwendung, deren Abbauprodukte in geringen Konzentrationen nicht toxisch sind. Im Fokus der aktuellen Forschung steht die Besiedelung der Trägermaterialien mit autologen MSCs, d.h. körpereigenen MSCs oder Sehnenvorläuferzellen. Obwohl erste Versuche bereits positive Resultate ergaben, wird noch viel Grundlagenarbeit notwendig sein, um diese Methode im klinischen Alltag zu etablieren. Optimierung ist vor allem in Bezug auf die In vitro- und In vivo-Differenzierung der MSCs, auf deren gewebetypische Matrixproduktion sowie auf die Biokompatibilität, Resorptionsdauer und biomechanischen Eigenschaften der Konstrukte notwendig. Ein noch ungeklärtes Problem ist die verzögerte bzw. fehlende Vaskularisierung von Gewebetransplantaten. Zukünftige Entwicklungen auf dem Gebiet der Sehnenrekonstruktion müssen darauf gerichtet sein, eine rasche Vaskularisierung von Sehnentransplantaten bzw. Biokonstrukten durch Zugabe von adäquaten Angiogenese-Faktoren zu unterstützen.

Fazit

Die beschleunigte Regeneration von rupturierten Sehnen und Bändern ist Gegenstand intensiver Forschungen und wird in Zukunft sicher möglich sein. Dafür gibt es mehrere Wege, u.a. die Anwendung von autologen MSCs zusammen mit unterstützenden Maßnahmen zur Vaskularisierung der Transplantate.